LOPERAMID HYDROCLORID

Loperamidi hydrochloridum

 

 

C₂₉H₃₃ClN₂O₂. HCl                                                                            P.t.l: 513,5

Loperamid hydroclorid là 4-[4-(4-clorophenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]-N,N-dimethyl-2,2-diphenylbutanamid hydroclorid, phải chứa từ 99,0 đến 101,0% C₂₉H₃₃ClN₂O₂.HCl, tính theo chế phẩm đã làm khô.

Tính chất

Bột trắng hoặc gần như trắng. Ít tan trong nước, dễ tan trong methanol và ethanol 96%.

Chảy khoảng 225 ^oC, kèm theo phân huỷ.

Định tính

Chọn một trong hai nhóm định tính sau:

Nhóm I: A, C

Nhóm II: B, C

A. Phổ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hồng ngoại của loperamid hydroclorid chuẩn (ĐC). Nếu hai phổ đo được không phù hợp, hoà tan riêng biệt chế phẩm và chất chuẩn trong lượng nhỏ methyl clorid (TT), bốc hơi các dung dịch tới khô, ghi phổ của các cắn thu được.

B. Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4)

Bản mỏng: Octadecylsilyl silica gel

Dung môi khai triển (Pha động)- dung dịch amoni acetat - dioxan - methanol (20 : 40 : 40).

Dung dịch thử: Hòa tan 30 mg chế phẩm trong pha động và pha loãng thành 5 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (1):  Hòa tan 30 mg loperamid hydroclorid  chuẩn (ĐC) trong pha động và pha loãng thành 5 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 30 mg loperamid hydroclorid chuẩn (ĐC) và 30 mg ketoconazol chuẩn (ĐC) trong pha động và pha loãng thành 5 ml với cùng dung môi.

Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 5 ml mỗi dung dịch trên. Triển khai sắc ký đến khi dung môi đi được 12 cm, lấy bản mỏng ra, làm khô bản mỏng bằng luồng không khí mát trong 15 phút và hiện màu bằng hơi iod cho đến khi các vết xuất hiện. Quan sát dưới ánh sáng ban ngày. Vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải có vị trí, màu sắc và kích thước tương ứng với vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1). Phép thử chỉ có giá trị  khi trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) có 2 vết tách biệt rõ ràng.

C. Hòa tan 50 mg chế phẩm trong hỗn hợp gồm 0,4 ml amoniac (TT) và 2 ml nước. Trộn đều. Để yên 5 phút và lọc. Acid hoá dịch lọc bằng dung dịch acid nitric loãng (TT). Dung dịch thu được phải cho phản ứng A của ion clorid (Phụ lục 8.1).

Độ trong và màu sắc của dung dịch

Hòa tan 1,0 g chế phẩm trong methanol (TT) và pha loãng thành 10 ml với cùng dung môi. Dung dịch thu được phải trong (Phụ lục 9.2) và không được đậm màu hơn

màu mẫu VN₇ (Phụ lục 9.3, phương pháp 2).

Tạp chất liên quan

Xác định bằng phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động: Hỗn hợp acetonitril - dung dịch tetrabutylamoni hydrosulfat 1,7% (1 : 9) thay đổi tỉ lệ theo chương trình gradient tuyến tính để sau 10 phút đạt được hỗn hợp dung môi có tỷ lệ  acetonitril - dung dịch tetrabutylamoni hydrosulfat 1,7% (7 : 3), rửa giải tiếp 5 phút với hỗn hợp dung môi ở tỷ lệ này.

Dung dịch thử: Hòa tan 0,10 g chế phẩm trong methanol (TT) và pha loãng thành 10,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch phân giải: Hòa tan 2,5 mg loperamid hydroclorid chuẩn (ĐC) và 2,5 mg haloperidol chuẩn (ĐC) trong methanol (TT) và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu: Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng methanol (TT).  Pha loãng 5,0 ml dung dịch này thành 20,0 ml bằng methanol (TT).

Điều kiện sắc ký:

Cột thép không gỉ (10 cm ´ 4,6 mm) được nhồi octadecylsilyl silica gel  (3 mm).

Dectector quang phổ hấp thụ tử ngoại ở bước sóng 220 nm.

Tốc độ dòng: 2 ml/phút.

Thể tích tiêm: 10 ml.

Cách tiến hành:

Ổn định cột ít nhất 30 phút bằng acetonitril (TT) và sau đó bằng thành phần pha động ban đầu ít nhất 5 phút.

Điều chỉnh độ nhạy của detector sao cho chiều cao của pic chính  trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu từ 70 đến 90% của thang đo.

Tiêm dung dịch phân giải: Trên sắc ký đồ thu được: thời gian lưu của haloperidol khoảng 3 phút, của loperamid hydroclorid kho¶ng 4,5 phút. Phép thử chỉ có giá trị khi độ phân giải giữa các pic tương ứng với haloperidol và loperamid hydroclorid không được nhỏ hơn 8,0. Nếu cần, điều chỉnh nồng độ cuối cùng của acetonitril trong pha động hoặc điều chỉnh điều kiện sắc ký trong chương trình gradient dung môi.

Tiêm riêng biệt methanol (TT) (mẫu trắng), dung dịch thử, và dung dịch đối chiếu. Trên sắc ký  đồ của dung dịch thử: diện tích của bất kỳ pic nào, ngoài pic chính, không được lớn hơn diện tích pic chính trong sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (0,25%); tổng diện tích của tất cả các pic, ngoài pic chính, không được lớn hơn hai lần diện tích của pic chính trong sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (0,5%). Bỏ qua pic của methanol và các pic có diện tích nhỏ hơn 0,2 lần diện tích pic chính trong sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu.

Mất khối lượng do làm khô

Không được quá 0,5% (Phụ lục 9.6).

(1,000 g; 100 – 105 ^oC).

Tro sulfat

Không được quá 0,1% (Phụ lục 9.9, phương pháp 2).

Dùng 1,0 g chế phẩm.

Định lượng

Hòa tan 0,400 g chế phẩm trong 50 ml ethanol 96% (TT), thêm 5,0 ml dung dịch  acid hydrocloric  0,01 M (CĐ). Chuẩn độ bằng dung dịch natri hydroxyd 0,1 M (CĐ). Xác định điểm kết thúc bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thế (Phụ lục 10.2). Đọc thể tích dung dịch natri hydroxyd thêm vào giữa hai điểm uốn.

1 ml dung dịch natri hydroxyd 0,1 M (CĐ) tương đương với 51,35 mg C₂₉H₃₄Cl₂N₂O₂

Bảo quản

Bảo quản tránh ánh sáng.

Loại thuốc

Chống ỉa chảy.

Chế phẩm

Nang loperamid.